Art. pubblicato sulla rivista Bambini e Nutrizione
Da "Relazioni presentate al 1° Corso di Perfezionamento su Nutrizione e salute del bambino sano".
Firenze, 3 Maggio1999. Vol. 6 n° 3 Luglio-Settembre pag. 73-84

   Col termine di nutrizione possiamo definire l'utilizzazione del cibo da parte degli organismi viventi. Poiché i vari processi che sottendono questa utilizzazione sono eventi biochimici notevolmente complessi ed integrati, semplici e geniali; l'impostazione in termini biochimici della tematica ci consente di comprendere quanto affascinante sia l'economia nutrizionale generale. Nutrizione non equivale ad alimentazione: l'alimentazione è solo la presentazione del cibo preparato da chi si occupa del "dar da mangiare", che attiene essenzialmente all'arte della culinaria.
   

   Allorquando le conoscenze nutrizionali vanno ad interessare l'infanzia non si può non tenere conto delle peculiarità evolutive dell'organismo in crescita.
   Prima di nascere, il feto è nutrito in maniera continua anche se il substrato energetico presenta delle oscillazioni qualitative diretta conseguenza del ciclo materno alimentazione- digiuno e del modificato assetto ormonale conseguente all'instaurarsi della gravidanza. In particolare, il ciclo alimentazione-digiuno è perturbato. Il lattogeno placentare stimola la lipolisi nel tessuto adiposo materno e gli altri due ormoni placentari (progesterone ed estradiolo) inducono uno stato di insulino-resistenza. Le donne gravide passano più rapidamente dalla fase post-prandiale a quella del digiuno poiché il feto capta velocemente glucosio ed aminoacidi. Ne consegue che le concentrazioni di glucosio, insulina ed aminoacidi si riducono e parallelamente si incrementano i livelli di glucagone e lattogeno placentare, capaci di incrementare la lipolisi e la chetogenesi. La placenta consuma anch'essa glucosio producendo lattato, il quale si orienta in direzione del fegato materno ed in parte raggiunge il feto. Il colesterolo delle LDL materne serve come substrato per la steroidogenesi placentare.
   

   Dopo la nascita la fonte alimentare cambio ed il neonato diviene drammaticamente dipendente dalle capacità, non completamente  sviluppate, del suo canale alimentare con le sue peculiari insufficienze digestive. Anche la qualità del materiale energetico cambia rispetto all'epoca pre-natale e la variabilità è quanto mai pronunciata considerate le diverse tipologie di latte che possono essere proposte al neonato.
Ne consegue che da una alimentazione continua in epoca prenatale si passa, dopo la nascita, ad una alimentazione discontinua tesa a soddisfare esigenze energetiche continue.
   In pratica, si incomincia ad usare un variabile input energetico per soddisfare una domanda metabolica altrettanto variabile.
   Altra conseguenza, non priva di importanza, della discontinuità dell'alimentazione è l'instaurarsi di un ciclo alimentazione-digiuno  che durerà per tutta la vita e dal quale si ottiene tutto quanto è necessario per sopravvivere.
   L'alimentazione e l'ambiente che ci circonda oltre che a fornirci la materia nutrizionale, ci regala sostanze nocive associate al cibo e non. Ne deriva che l'organismo deve fronteggiare con svariati meccanismi la lesività di queste sostanze tossiche, ma le varie operazioni messe in atto spesso generano metaboliti più tossici della sostanza non metabolizzata.
   Fatta questa breve premessa, la discussione seguente verterà essenzialmente sul ciclo alimentazione-digiuno e sui meccanismi di detossicazione e di difesa da alcune sostanze nocive.

Organismo in fase post-prandiale: stato di buona alimentazione.

   Considerata la complessità degli eventi fisiologici, diviene necessario talora considerare separatamente alcuni distretti corporei per poter trarre susseguentemente una visione complessiva del metabolismo inter-organo nelle due fasi del suddetto ciclo.
   Il processo digestivo-assorbitivo porta ad assorbire sostanze relativamente semplici estratte da sostanze complesse presente nei cibi ingeriti.
   La figura 1 illustra le fasi di estrazione dell'energia dai cibi come concepita da Krebs integrata da altre considerazioni biochimiche e la figura 2 illustra il flusso inter-organo dei nutrienti nella stato di buona alimentazione.
   Dall'intestino in direzione del fegato (attraverso la vena porta) ed in direzione della circolazione generale (attraverso il dotto toracico) parte un flusso di nutrienti che dovrà essere ben utilizzato, anche in considerazione della successiva fase di digiuno.
   

   Il glucosio assorbito raggiunge il fegato attraverso la circolazione portale e la maggior parte di tale nutriente transita in direzione dei tessuti extra-epatici anche se il fegato è il primo organo a disporre di grosse quantità ed essendo in grado di utilizzarlo con la glicolisi, glicogenosintesi e attraverso la via dello shunt dei pentoso-fosfati per generare un potenziale riducente.Cervello e testicoli sono particolarmente dipendenti dall'apporto di glucosio per la produzione di un potenziale energetico sotto forma di ATP. Gli eritrociti e la midollare renale possono solo convertire il glucosio in piruvato e lattato. Il tessuto adiposo lo utilizza per la lipogenesi (1). Il muscolo lo utilizza a fini energetici con la glicolisi e parte di esso viene orientato a ricostruire le riserve di glicogeno muscolare. Diversi tessuti periferici producono con la glicolisi piruvato e lattato i quali possono raggiungere il fegato (nella fase di digiuno) dove verranno riconvertiti in glucosio col processo della neoglucogenesi per ritornare come glucosio in periferia (ciclo di Cori). Questo ciclo viene interrotto nello stato di buona alimentazione.

   Le proteine idrolizzate nell'intestino ad aminoacidi liberi ed oligopeptidi hanno un diverso destino. Alcuni degli aminoacidi vengono utilizzati dagli enterociti a scopi energetici, mentre la maggior parte di essi perviene al fegato attraverso la circolazione portale. In particolare, gli enterociti metabolizzano aspartato,  asparagina, glutamato e glutamina e rilasciano alanina, lattato, citrullina e prolina nella stessa circolazione portale. Tale pattern aminoacidico raggiunge il fegato il quale lascia pervenire ai tessuti periferici gran parte di questi aminoacidi riservandosi la facoltà di metabolizzare l'eventuale eccesso in anidride carbonica, urea ed acqua ed alternativamente li può convertire in substrati intermedi utilizzati per la lipogenesi. Questo è possibile in quanto parte degli aminoacidi sono glucogenetici e parte chetogenetici od gluco- e cheto-genetici contemporaneamente; il loro eccesso determina la produzione, da un lato, di glucosio e dall'altra corpi chetonici ed acidi grassi il cui eccesso viene orientato verso la produzione di acidi grassi e lipidi di deposito.
 

   In definitiva, l'eccesso di proteine nella dieta porta ad incrementare la massa grassa e non, come erroneamente ritenuto, la massa magra (1).

   Glucosio, lattato, piruvato ed aminoacidi sono substrati lipogenetici nel fegato,  laddove gli acidi grassi prodotti vengono incorporati nelle VLDL, le quali esportano in direzione dei tessuti extraepatici questi lipidi.
I lipidi digeriti ed assorbiti vengono "impacchettati" nei chilomicroni e con essi pervengono alla circolazione generale attraverso il dotto toracico.
Per cui chilomicroni e VLDL pertanto, entrambi carichi di lipidi, rappresentano una fonte di grassi per i tessuti extraepatici. L'enzima lipoproteinlipasi sito a livello dell'endotelio dei capillari, particolarmente a livello degli adipociti, ha il compito di idrolizzare i trigliceridi di queste lipoproteine rendendo così disponibili gli acidi grassi ai tessuti periferici.
Nel tessuto adiposo vengono riconvertiti in trigliceridi, ma questo deposito necessita di un minimo di attività della via glicolitica la quale ha il compito di fornire il glicerofosfato necessario alla stessa sintesi.
   Tutte queste operazioni metaboliche sono rese possibile, oltre che dagli enzimi, dall'assetto ormonale operante nella fase post-prandiale durante la quale prevale la secrezione insulinica capace di consentire un adeguato utilizzo del flusso di nutrienti proveniente dall'intestino. 

Fase precoce del digiuno

   Una delle esigenze principali della fisiologia dell'organismo umano è quella di garantire un adeguato apporto di glucosio ai tessuti gluco-dipendenti anche nella fase di digiuno. In questa fase, la glicogenolisi epatica diviene evento metabolico fondamentale ai fini della omeostasi glucidica. Anche la neoglucogenesi comincia ad attivarsi per divenire progressivamente più importante nelle fasi successive del digiuno.Poiché dalla lipolisi derivano intermedi che non possono essere convertiti in glucosio; è da altre fonti che derivano i metaboliti neoglucogenetici. Dalla lipolisi deriva il glicerolo che viene utilizzato nella neoglucogenesi ed energia dagli acidi grassi per supportare energeticamente la stessa neoglucogenesi.

   I substrati idonei derivano dal metabolismo glucidico ed aminoacidico. Così lattato, piruvato ed aminoacidi vengono incanalati nelle vie metaboliche che portano alla sintesi di glucosio. Il ciclo di Cori (ciclo lattato-glucosio) ed il ciclo alanina-glucosio diventano importanti soprattutto nelle fase successive del digiuno ed il tutto è illustrato nella figura 3.

Fase successiva del digiuno

   Si blocca il flusso di nutrienti dall'intestino e le scorte di glicogeno cominciano a diventare ridotte. La neoglucogenesi assurge ad evento metabolico fondamentale ai fini del mantenimento della glicemia. Il ciclo di Cori ed il ciclo alanina-glucosio, pur non fornendo carbonio per la sintesi netta di glucosio, consentono di rimpiazzare il glucosio convertito nei tessuti periferici in alanina e lattato rendendo così possibile il trasferimento dell'energia prodotta in sede epatica dall'ossidazione degli acidi grassi in direzione dei tessuti extraepatici che sono incapaci di ossidare gli acidi grassi.
 

   Il cervello ossida completamente il glucosio in anidride carbonica ed acqua e da esso non derivano metaboliti neoglucogenetici. E' dalle lisi delle proteine del muscolo scheletrico che deriva il grosso del substrato neoglucogenetico per la sintesi netta del glucosio. Gli aminoacidi liberati devono essere transaminati ed il loro scheletro carbonioso può ora essere utilizzato. La transaminazione degli aminoacidi essenziali è normalmente unidirezionale in quanto l'organismo è incapace di produrre lo scheletro carbonioso del relativo alfa-chetoacido. La glutamina è l'aminoacido più rappresentato nell'organismo ed il 50% degli aminoacidi circolanti sono costituiti da questo aminoacido che è anche un trasportatore di ammoniaca. 

   Glutamato ed ammoniaca sono i substrati dell'enzima glutamina-sintetasi il quale catalizza la sintesi della glutamina; quest'ultima viene poi scissa poi dalla glutaminasi nei due costituenti fondamentali. Entrambi gli enzimi sono contenuti nel fegato ma la loro localizzazione topografica non è identica seppur finalizzata. Ne risulta che il metabolismo epatico della glutamina è polarizzato e finalisticamente orientato alla neutralizzazione degli effetti potenzialmente nocivi dell'ammoniaca. Infatti, la regione periportale (95% del territorio epatico) viene irrogata da sangue che proviene essenzialmente dai muscoli scheletrici che immettono generose quantità di glutamina in circolo parte della quale viene scissa in questo settore laddove sono riccamente rappresentati gli enzimi del ciclo dell'urea. Ne consegue che l'azione della glutaminasi libera un gruppo amidico dalla glutamina il quale è  utilizzato per la sintetizzare l'urea e consentire quindi la sua eliminazione. Viceversa, l'area perivenosa (5% del territorio epatico) è ricca di glutamina-sintetasi poiché deve neutralizzare gli eventuali gruppi amminici non incorporati nell'urea prima del loro ingresso nella circolazione generale, prevenendo così la loro intrinseca tossicità. Inoltre, la produzione di glutamina in questa sede consente al fegato di esportarne un certo quantitativo, parte del quale si orienta in direzione del rene. Considerato che il fegato non è né un netto consumatore, né un netto produttore di glutamina c'è da aspettarsi che il flusso in entrata e quello in uscita siano pressoché equivalenti.

   La proteolisi muscolare  rende disponibili una serie di aminoacidi, tuttavia il profilo aminoacidico d'esportazione non riflette la composizione delle proteine muscolare, essendo i 2/3 degli aminoacidi rilasciati rappresentato da alanina e glutamina a fronte di una concentrazione, nelle proteine tessutali, non superiore al 10-15% degli aminoacidi totali (2). Ne consegue che la maggior parte della glutamina e dell'alanina esportati derivano dalla sintesi muscolare. I muscoli contengono discrete quantità di aminoacidi ramificati che da un lato forniscono grosse quantità di azoto per produrre alanina dal piruvato (metabolita glicolitico) e glutamina dal glutammato; dall'altro forniscono una certa quota del loro scheletro carbonioso (dopo la transaminazione) al fegato  che è capace di ossidarlo producendo glucosio dalla valina (trasformata in un intermedio del ciclo di Krebs, il Succinil-CoA, come l'isoleucina) e corpi chetonici dalla leucina (trasformata in acido acetacetico) ed entrambi dalla isoleucina. 

   Il metabolismo di questi tre aminoacidi ramificati inizia normalmente nel muscolo scheletrico con la loro transaminazione. Ad essa segue la decarbossilazione ossidativa in sede mitocondriale che porta a generare NADH il quale consente di produrre 2.5 moli di ATP/mole di NADH a cui si associa la quota di energia producibile dalla ulteriore ossidazione del residuo scheletro carbonioso. Le relative transaminasi muscolari vengono indotte dal digiuno, mentre nella fase post-prandiale vengono attivati gli enzimi responsabili del loro catabolismo epatico. Sempre dal muscolo viene liberata una grossa quantità di glutamina che raggiunge l'intestino dove viene utilizzata a scopo energetico e come donatore di azoto. Dall'intestino deriva l'alanina prodotta dagli enterociti la quale raggiunge il fegato dove potrà essere riconvertita a glucosio. Enterociti e linfociti usano la glutamina come principale materiale energetico. Inoltre, la biosintesi dei nucleotidi  necessita di glutamina ed aspartato. L'aspartato è il prodotto finale della glutaminolisi che si svolge nei linfociti; mentre l'alanina lo è per quella enterocitaria. In sostanza, la glutamina esportata dal muscolo serve come materiale energetico e dalla sua parziale degradazione emergono metaboliti biosintetici molto versatili.
  

   La glutamina giunta a livello intestinale può in parte essere convertita a citrullina la quale viene inviata al rene laddove subisce la conversione ad arginina. Poiché il rene non possiede arginasi, l'arginina generata dalla cooperazione muscolo-intestino-rene entra nel pool degli aminoacidi utilizzati per la sintesi proteica. Inoltre, l'arginina estratta dal sangue consente al fegato di mantenere la concentrazione dell'ornitina che è fondamentale per consentire al ciclo dell'urea di funzionare. Se così non fosse il fegato depaupererebbe le sue scorte di ornitina in quanto parte di essa viene irreversibilmente trasformata in glutammato. Negli epatociti il pool citosolico dell'arginina è utilizzato per la sintesi delle proteine d'esportazione; mentre il pool associato agli organelli consente la sintesi di notevoli quantità di urea. 
 

   Naturalmente, gli aminoacidi utilizzati per la neoglucogenesi sono privi del loro gruppo aminico e solo il loro scheletro carbonioso viene usato a tale scopo. Ne deriva che la sintesi epatica di glucosio da questi substrati è associata ad una parallela attivazione del ciclo dell'urea che comporta da un lato una spesa energetica e dall'altro consente di eliminare i gruppo amminici in eccesso. Non va dimenticato che l'efficienza di questo ciclo dipende dalla capacità degli enterociti di produrre citrullina e dalla efficienza con la quale il rene produce l'arginina (substrato da cui deriva anche l'ossido nitrico).
   

   A livello del tessuto adiposo viene attivata la lipolisi, che diviene grandemente favorita dal modificato assetto ormonale che vede ridursi i livelli insulinemici ed aumentare le concentrazioni di catecolamine e glucagone. Il digiuno comporta anche una ridotta conversione periferica della triiodotironina, che è in grado di abbassare il metabolismo basale di un buon 25% rendendo così ragione del fatto che anche digiunando è difficile dimagrire.
   La lipolisi, comunque, rende disponibili gli acidi grassi depositati nel tessuto adiposo. Nel muscolo cardiaco, l'ossidazione degli acidi grassi inibisce la glicolisi e l'ossidazione del piruvato. Nel fegato, essi vengono utilizzati per il supporto energetico della neoglucogenesi ed il glicerolo entra nella via sintetica. La loro ossidazione consente la produzione di grosse quantità di corpi chetonici nei mitocondri epatici che, dopo il loro passaggio nel circolo ematico, raggiungono i tessuti periferici in grado di ossidarli a scopo energetico. Gli acidi grassi non sono ossidati dal cervello in quanto sono legati all'albumina e non oltrepassano la barriera emato-encefalica; i corpi che tonici, invece, non sono sottoposti a questa limitazione e liberamente raggiungono il cervello dove vanno a costituire un carburante alternativo al glucosio. Tuttavia, essi non rimpiazzano al 100% la necessità del tessuto cerebrale nei confronti del glucosio. Essi sopprimono la proteolisi muscolare e l'ossidazione dello scheletro carbonioso degli aminoacidi ramificati nello stesso tessuto muscolare laddove si dimostrano capaci di ridurre, anche,  il rilascio dell'alanina. Le conseguenze non sono di bassa portata in quanto il loro utilizzo consente di risparmiare le proteine muscolari, di ridurre le necessità per il glucosio, almeno in alcuni organi e tessuti, e di ridurre l'entità della neoglucogenesi. La figura 3 illustra alcuni aspetti del metabolismo a digiuno.

Stadio precoce della rialimentazione

   Riemerge il flusso dei nutrienti dall'intestino, ma il fegato rimane in condizione neoglucogenetica per alcune ore dopo il pasto. Poiché non è necessario produrre in questa fase glucosio libero, viene prodotto glucosio-6-fosfato necessario per ricostruire le riserve di glicogeno epatico. Col passar del tempo, declina la neoglucogenesi e la glicolisi prende il sopravvento nel fegato, mentre la glicogenosintesi, in questa fase, viene sostenuta dal glucosio ematico ancora a livelli sostenuti.

Sostanze nocive, ossidanti e meccanismi di difesa. 

   L'introduzione degli alimenti si associa molto spesso con l'assunzione di sostante nocive o di nutrienti alterati nella loro qualità. Ne sono esempio i trans acidi degli acidi grassi presenti soprattutto negli oli idrogenati, nel burro (4.7% degli acidi grassi totali) e nelle margarine (4.5%). Una certa quantità è stata reperita anche nel latte e nella carne dei ruminanti, nonché nel latte materno.

   L'idrogenazione degli acidi grassi insaturi consente di rendere i lipidi più plastici, meno proni all'autossidazione, più conservabili nel tempo; ma una cattiva tecnica ne produce grosse quantità di trans acidi. Nell'organismo compromettono la desaturazione e/o l'elongazione degli acidi grassi essenziali, incrementano i livelli del colesterolo LDL ed abbassano i valori delle HDL. Passano al feto attraverso la placenta e non sembra positiva l'esposizione massiccia in epoca prenatale. E' necessario non ingerire grosse quantità (essi sono presenti anche nei cibi contenenti cioccolato).

   Per la nostra sopravvivenza, inoltre, è necessario introdurre azoto ed ossigeno, tuttavia, mentre per l'ossigeno l'assunzione dall'atmosfera non costituisce un problema; per l'azoto la situazione è del tutto differente. Infatti, l'azoto atmosferico è un gas (N2) e, come tale, non può entrare nelle biomolecole che lo contengono e che sono fondamentali per la vita. Assieme ad essi l'ambiente che ci circonda ci fa carico di altre sostanze nocive, la cui produzione ricade sulle capacità dell'uomo di agire contro ciò che comunque gli consente di sopravvivere. 

   Ritornando all'azoto, l'uomo è incapace di fissarlo, cioè non è in grado di ridurre l'N2 ad NH3. I batteri che colonizzano le radice delle piante leguminose, localizzandosi nei noduli delle stesse radici, e le alghe verde-blu possiedono questa capacità. L'azoto fissato viene poi utilizzato dagli stessi batteri e dalle piante produttrici; dalle piante e dal loro frutto parte la catena alimentare che giunge fino a noi. Per fornire la corretta dimensione di ciò che fanno piante e cianobatteri basta ricordare che il 60% dell'azoto fissato per anno deriva da essi (100 miliardi di Kg/anno) e che il 15% deriva dai lampi e dalle radiazioni ultraviolette con il rimanente 25% di derivazione industriale.
L' NH3 prodotta nelle radici deve entrare negli aminoacidi per poter essere utilizzata. L'aminazione del relativo scheletro carbonioso che deriva dal ciclo dell'acido citrico, dalla glicolisi e dallo shunt dell'esosomonofosfato consente di ottenere i 20 aminoacidi essenziali e non.

   Anche in questo contesto il glutammato svolge un ruolo importante. Ossigeno ed azoto, pur essendo fondamentali per la vita, possono creare danno all'interno dell'organismo in quanto da entrambi derivano delle specie reattive dal notevole potere lesivo. L'ossigeno è il principale ossidante dell'organismo e tali molecole hanno la tendenza a strappare elettroni ad altre molecole dette riducenti. L'atto di sottrarre un elettrone (capacità ossidante) crea delle molecole con un elettrone spaiato dalla notevole reattività e lesività (radicali liberi). Altre due molecole sono il singoletto ed il perossido d'idrogeno che non hanno elettroni spaiati, ma che sono ugualmente reattive e lesive se non neutralizzate efficacemente. Complessivamente questi derivati dell'ossigeno vengono indicati col termine di ROS (Reactive Oxygen Species) mentre quelle derivate dall'azoto vengono definite RNS (Reactive Nitrogen Species). 

   Le ROS comprendono perossido d'idrogeno(H2O2), singoletto (1O2), anione superossido (.O2), radicale idrossile(.OH) ed idroperossido (.HO2). L'azoto esiste in diversi stati di ossidazione, per altro non tutti lesivi. Infatti, l'ossido nitrico (NO) è un vasodilatatore particolarmente importante a livello del microcircolo ed un secondo messaggero intracellulare particolarmente importante a livello neuronale. Esso presenta un effetto neuro-protettivo nella forma di catione nitrossido (NO+) in quanto capace di bloccare la trasmissione da glutammato (3). Gli effetti lesivi spettano alle RNS, ovvero all'anione nitrossilico (NO-) e all'anione perossinitrito (ONOO-), generato dalla reazione dell'NO con l'O2- (anione superossido), il quale si decompone in diossido d'azoto e radicale idrossile (.OH) altamente reattivo e lesivo. 

   I radicali liberi possono anche essere presenti nei cibi destinati all'infanzia (perossidi lipidici e ROS). I cereali ed altri prodotti dietetici contenenti ferro libero e vitamina C possono essere fonte di radicali liberi, in quanto dall'ossidazione della vitamina C (resa possibile dal fatto che le confezioni consentono lo scambio dell'ossigeno con l'esterno) si genera perossido d'idrogeno, il quale è capace di reagire col ferro bivalente (ferroso) per generare il radicale idrossile (reazione di Fenton), estremamente ossidante (4).
  

    Nonostante la grande lesività delle ROS e delle RNS, l'organismo  umano non può vivere, o sopravvivere, senza di esse. Perché allora accetta di convivere con sostanze estremamente lesive, capaci di danneggiare qualsiasi biomolecola gli stia vicino fino a determinare la possibile morte cellulare?
Con quali mezzi l'organismo umano limita gli effetti di questa "fatale convivenza"?
  

    Riguardo al primo quesito, va ricordato che diverse attività cellulari si svolgono in presenza di ossigeno e molte attività enzimatiche utilizzano l'ossigeno. Ad esempio, l'attività detossicante del citocromo P450 (CYP450) determina la formazione di  l'anione superossido, produzione che subbisce un incremento ogni qualvolta l'attività microsomiale viene esaltata. Il "Respiratory Burst", fondamentale per l'uccisione di diversi germi, porta a produrre una serie di ROS ed RNS come evidenziato nella figura 4. Inoltre, la beta-ossidazione nei perossisomi e l'attività della xantino-ossidasi generano perossido d'idrogeno; la conversione dell'emoglobina in metaemoglobina (circa il 3% dell'Hb ha ferro trivalente presente in quest'ultima) porta alla produzione di anione superossido; i mitocondri generano perossido ed idroperossido; anche la produzione di prostaglandine e leucotrieni e le reazioni con metalli transizionali generano anch'esse ROS.
 

   La "fatale convivenza" si articola su due linee di difesa: il sistema preventivo (figura 5) ed il sistema di rottura della catena di reazioni. Il sistema preventivo vede intervenire tre enzimi: la superossido dismutasi (SOD), la catalasi e la glutation-perossidasi. Il sistema di rottura utilizza diverse sostanze antiossidanti, quali le vitamine C, A, E, l'acido urico ed il complesso circolante albumina-bilirubina.

   Nonostante gli efficaci sistemi di difesa dai radicali liberi, diverse patologie dipendono dai loro effetti lesivi. La NEC, la retinopatia del pretermine e la displasia broncopolmonare sono esempi di patologia dove intervengono pesantemente i radicali liberi, così come a quest'ultimi viene attribuito un ruolo etiopatogenetico importante per alcune problematiche dell'età adulta, da quella broncopolmonare, alla vascolare, fino alla carcinogenesi.

Citocromo P 450

   L'attività di questo sistema va valutata nei particolari poiché da essa si ottengono effetti salutari e non. Dal punto di vista filogenetico, è probabile che i geni iniziali avessero codificato per proteine deputate a metabolizzare substrati endogeni quali acidi grassi e colesterolo (1). La selettiva pressione ambientale ha portato ad una evoluzione del sistema, tale da consentire il realizzarsi di altre attività. Si tratta di una serie di proteine contenenti eme che sono presenti in quasi tutti i tessuti ad esclusione delle emazie e delle cellule muscolari scheletriche. 

   Dal punto di vista biochimico sono mono-ossigenasi che trasferiscono al substrato un solo atomo di ossigeno. Il CYP450 serve come accettore terminale in un sistema di trasporto di elettroni localizzato nei microsomi e nella membrana mitocondriale interna. Sono richiesti due elettroni nella reazione monossigenasica. In generale, il sistema ossida sostanze endogene quali steroidi, acidi grassi, leucotrieni e prostaglandine e sostanze esogene (xenobiotici) quali farmaci, additivi e prodotti industriali pervenuti all'organismo attraverso iniezioni, cibo, inalazione e per assorbimento percutaneo.

   La figura 6 illustra il complesso delle attività che portano ad inattivare/attivare farmaci, convertire deboli cancerogeni in cancerogeni più potenti, produrre steroidi ormonali e metabolizzare acidi grassi e loro derivati. Tra le azioni potenzialmente lesive va ricordata la conversione del benzopirene (debole carcinogeno) in un carcinogeno più potente. Questa sostanza deriva dalla combustione del carbone, dal fumo di sigaretta, dall'industria e dalla cottura della carne "alla brace". La stessa conversione non garantisce, per fortuna, la carcinogenesi, perché essa è contrastata o favorita da altri fattori e sistemi protettivi (sistema immunitario, stato nutrizionale, sistemi enzimatici disintossicanti, predisposizione genetica ed altri fattori ambientali).

   Tra le azioni positive va ricordata la serie di reazioni di detossicazione che consentono di ossidare atomi di azoto, fosforo e zolfo; di dealogenare altri composti; di idrossilare composti aromatici e catene alifatiche; di dealchilare altre molecole. Tutte queste reazioni sono finalizzate a rendere più solubili alcuni composti, a scopo di garantire la loro più veloce eliminazione e allo stesso tempo renderle meno nocive.
   Il normale metabolismo di diversi steroidi (aromatizzazione degli androgeni), del colesterolo, di alcuni leucotrieni quali il LTB4, della vitamina D3 e di altri acidi grassi passa attraverso l'azione di queste proteine.

   L'intervento medico può creare danni se l'interazione col CYP450 non è oculata e corretta. Infatti, se si usano anticoagulanti quali la warfarina ed ad essa si associa il fenobarbital a scopo sedativo (spesso  tale associazione viene effettuata nei cardiopatici) si possono provocare danni irreversibili al paziente (morte), poiché la warfarina viene metabolizzata in questa sede ed il fenobarbital ne induce la sua degradazione. Tutto ciò comporta un aumento della dose per raggiungere l'effetto terapeutico, il che può tramutarsi in catastrofe al momento della sospensione del fenobarbital se ad essa non si associa una energica riduzione della precedente dose della warfarina. Inoltre, negli alcolisti cronici, il concomitante uso di paracetamolo porta a generare suoi metaboliti epatotossici. Altro farmaco molto usato in pediatria è la codeina che viene demetilata dal CYP2D6 in morfina. Coloro che presentano questo citocromo metabolizzano circa il 10% della codeina in morfina, ottenendo così un effetto analgesico, cosa che non accade in quelli che dispongono di un CYP anomalo(1).

   In definitiva, questo sistema riveste un ruolo significativo tanto nello stato di salute, quanto nello stato di malattia dell'uomo.
  Dal punto di vista nutrizionale è evidente che non possiamo fare a meno degli antiossidanti (vitamine A, C ed E), dei cofattori enzimatici della SOD (manganese per la mitocondriale e zinco e rame per la forma citosolica), del selenio (presente a livello del sito attivo della glutation-perossidasi) il cui deficit è facile da realizzarsi nel lattante. Non va nemmeno dimenticato che la devastante sclerosi laterale amiotrofica è determinata da una mutazione della SOD responsabile della degenerazione dei motoneuroni corticali e spinali (5).

Bibliografia

1. Devlin T.H.: Textbook of Biochemistry with clinical correlations. T.H. Devlin Editor. Wiles-Liss Inc. 1997.

2. Ricour C., Ghisolfi J., Putet G., Goulet O.: Nutrition  Pédiatrique.  Ed . Maloine, 1993; 3: 77-121.

3. Caldarera C.M.: Biochimica Sistematica Umana. Clueb Edizioni, 1995.

4. Almaas R., Rootwelt T., Oyasaeter S., Saugstad O.D.: Ascorbic acid enhances hydroxyl radical formation in iron-fortified infant cereals and infant formulas. Eur J Pediatr 1997, 156: 488-492.

5. Strayer L.: Biochemistry: Oxidative Phosphorylation, chapter 21, 521-558. Ed. Freeman 1995.