BREVI CENNI DI ANATOMIA E FISIOLOGIA DELL'APPARATO DIGERENTE

    Un breve accenno all'anatomia ed alla fisiologia dell'apparato digerente appare utile in quanto consente di meglio comprendere i vari processi digestivo-assorbitivi che in questo apparato si concretizzano.

Non sono poi tante le conoscenze che riguardano le inevitabili e reciproche interazioni tra i nutrienti che si realizzano all'interno del lume intestinale e che, verosimilmente, sono fondamentali nel condizionare le capacità digestivo-assorbitive del soggetto.

Forse esse sono di importanza superiore rispetto ai fenomeni parziali che noi meglio conosciamo: cioè i meccanismi di digestione ed assorbimento dei singoli nutrienti.

Inoltre, qualsiasi raccomandazione di carattere nutrizionale non può prescindere dal considerare la condizione fisiologico-maturazionale del lattante al quale è diretto un dato schema alimentare.

L'aspetto maturazionale è preminente durante le prime epoche della vita post-natale; periodo durante il quale molti organi e funzioni completano il loro iter fisiologico.

   Prende origine dall'intestino anteriore ed è di derivazione entodermica. Il suo iter evolutivo passa attraverso due fasi successive la prima delle quali è solida e la finale porta alla sua canalizzazione.

   Anch'esso presenta la medesima organizzazione in 4 strati successivi. Alla nascita la sua lunghezza può arrivare a 2.5 metri e da questo momento cresce progressivamente fino a raggiungere le dimensioni adulte (3.6-6.6 metri).

All'interno della superficie mucosa si evidenziano delle plicature ad andamento trasversale (valvole conniventi) che producono un incremento dell'area di superficie mucosa di circa 3 volte. La stessa mucosa intestinale è dotata di villi e microvilli che incrementano la superficie di contatto con gli alimenti di 10 e 20 volte rispettivamente.

Nel complesso la superficie di contatto viene ampliata di circa 600 volte rispetto a quella che sarebbe stata se il canale alimentare in sede intestinale fosse solo un cilindro cavo. Concorrono ad incrementare questa superficie anche le cripte intestinali.

A livello dei villi intestinali sono identificabili 4 tipi di cellule diverse: assorbenti, mucose, endocrine e cellule M dotate di una specificità particolare nel contesto della risposta immunologica ai trofoallergeni.

A livello delle cripte intestinali sono identificabili altri 4 tipi di cellule: cellule mucose, cellule di Paneth, cellule indifferenziate e cellule con funzione endocrina.

Le cellule endocrine producono tutta una serie di peptidi ormonali tra i quali vanno ricordati: gastrina, secretina, somatostatina, CCK-PZ, enteroglucagone, motilina, neurotensina, VIP e GIP.

In condizioni fisiologiche il turnover delle cellule intestinali è elevato e condizionato da diversi fattori. Stimoli sistemici, locali epiteliali ed intraluminali intervengono a modulare questo turnover.

L’intero ciclo cellulare, dalle cripte all’apice del villo, dura circa 5 giorni nel digiuno e circa 3 a livello dell’ileo.

Nel contesto del medesimo ciclo cellulare molte attività enzimatiche devono essere ripristinate più volte. La lattasi viene rimpiazzata 2 volte e la saccarasi-isomaltasi viene ricollocata a livello della membrana circa 12 volte avendo un turnover di circa 4-5 ore.

Inoltre, parallelamente alla migrazione cellulare, in direzione dell’apice del villo intestinale, si realizzano negli enterociti delle modificazioni morfo-funzionali che determinano la diversa tipologia degli elementi costitutivi dello stesso villo.

Perciò, diversi componenti della superficie cellulare vanno incontro a dei mutamenti così come mutano i processi di glicosilazione delle proteine enzimatiche degli enterociti la cui sintesi viene condizionata sensibilmente dai fattori evolutivi e nutrizionali (27).

Se accettiamo l’osservazione che la membrana cellulare si modifica con la migrazione lungo l’asse del villo, dobbiamo recepire che i componenti della stessa membrana variano durante il ciclo vitale dell’enterocita.

Infatti, nei ratti la migrazione cellulare è accompagnata da una modificazione della composizione fosfolipidica di membrana e l’indice di insaturazione di una dieta, così come un adeguato intake di acidi grassi polinsaturi a lunga catena (PUFA), sono responsabili di pesanti condizionamenti sul livello delle attività di glicosilazione delle proteine di produzione enterocitaria (27).

Ai fattori nutrizionali si affiancano le caratteristiche evolutive che si integrano con le precedenti concorrendo a garantire un divenire morfo-funzionale sempre più simile alla tipologia tipica del soggetto maturo.

Una probabile prova di quanto sopra affermato la possiamo identificare nell’espressione di numerosi meccanismi di detossificazione e di citoprotezione che sembrano sovraregolati durante il periodo del divezzamento nei ratti (28).

Non si sa se esiste un "orologio biologico" o se i fattori esogeni dietetici siano in grado di determinare questa sovraregolazione che è finalisticamente utile in quanto col divezzamento vengono introdotte delle sostanze potenzialmente tossiche che non sono state sottoposte all’azione del "filtro materno" rappresentato dallo stesso organismo materno che con la sua ghiandola mammaria apporta i nutrienti (e gli eventuali inquinanti in misura contenuta visto che possiede dei meccanismi di detossificazione efficienti) essenziali per la crescita.

Non meno importante e poi la recente osservazione che la chiusura della barriera intestinale, con la relativa riduzione della permeabilità alle macromolecole, avviene in anticipo nei soggetti allattati al seno rispetto agli allattati artificialmente (29).

Quotidianamente circa 1/5 delle cellule epiteliali vanno in esfoliazione e devono essere sostituite dalle cellule provenienti dalle cripte.

Il corredo enzimatico di queste cellule ed i nutrienti in esse contenuti vengono riversate nel lume intestinale dove partecipano ai processi digestivo-assorbitivi (17).

L'intestino tenue è sterile alla nascita ed esso diviene rapidamente sede di colonizzazione batterica tanto attraverso la bocca quanto attraverso l'orifizio anale. La flora microbica materna e quella dell'ambiente circostante danno il via a questo processo di colonizzazione che all'età di circa 3 anni si può assumere come definitivamente acquisito nelle caratteristiche che sono proprie dell'età adulta nella quale è predominante la componente anaerobica.

A dispetto di tutte le variabili che possono intervenire nel corso degli anni, la sua composizione rimane pressoché inalterata tanto nella componente quantitativa quanto nella componente qualitativa.

L’insieme di questi microrganismi, in equilibrio tra loro, si organizza in un ecosistema dalla notevole importanza funzionale.

Nel contesto di questo ecosistema vengono identificati germi eubiotici e germi potenzialmente patogeni.

I germi eubiotici sono i cardini dell’ecosistema poiché ne garantiscono il suo equilibrio (lattobacilli, bifidobatteri e streptococchi). Acidificano l’ambiente ed hanno attività saccarolitica.

I germi potenzialmente patogeni hanno attività proteolitica ed alcalizzano l’ambiente.

I batteri di questo ecosistema aderiscono alle cellule mucose formando un biofilm nel contesto del quale si realizzano le condizioni idonee a garantire la loro limitata sopravvivenza a causa del rapido turnover delle cellule intestinali.

Lo stesso ecosistema ha elaborato meccanismi che limitano la proliferazione indiscriminata delle varie specie microbiche.

Infatti, il prevalente utilizzo di diversi nutrienti da parte di una specie microbica limita la disponibilità del substrato nutrizionale che appare fondamentale per la proliferazione di altri batteri appartenenti al medesimo ecosistema.

Inoltre, le specie che consumano ossigeno creano le condizioni microambientali favorevoli allo sviluppo dei batteri anaerobi (18). Ancora, dalla fermentazione batterica intestinale derivano diversi acidi grassi a corta catena che sono in grado d’inibire la crescita di molti batteri. Similmente, la produzione di batteriocidine determina il blocco della proliferazione batterica che non è esclusivamente limitato alle altre specie, ma si esercita sugli stessi batteri produttori.

Oltre i meccanismi sopracitati, le secrezioni gastrointestinali e biliari assieme alla produzione del lisozima, concorrono a modulare e limitare la crescita batterica.

Le funzioni che si possono ascrivere a questa flora indigena sono quelle connesse con la prevenzione dell'attecchimento di altre specie microbiche anche patogene, con la digestione di alcune componenti alimentari e con la produzione di vitamina K.

La presenza di questa flora batterica, comunque, presuppone l’esistenza di altri meccanismi dediti al controllo della sua capacità proliferativa.

Adempie a tali scopi il sistema immunitario gastro-intestinale la cui funzionalità non è esclusivamente confinata allo svolgimento del controllo della proliferazione batterica.

Circa il 40% delle cellule immunitarie dell’intero organismo si localizzano a livello intestinale (20).

Le cellule immunologiche presenti a livello intestinale fanno parte di un sistema definito gastrointestinal-associated lynphoid tissue (GALT) alla cui formazione concorrono i seguenti elementi di base: i linfociti intraparietali, i follicoli linfoidi solitari, le plasmacellule della lamina propria e le placche del Peyer.

Queste cellule possono mantenere i reciproci contatti grazie ad un network di citochine.

Il GALT assieme al BALT (Bronchus Associated Lymphoid Tissue) ed agli elementi immunocompetenti della mucosa genitale, delle ghiandole salivari, del faringe e della ghiandola mammaria vanno a formare un "sistema mucosale comune" che opera a livello delle superfici mucose che prendono contatto con l’ambiente esterno. Tale sistema di difesa specifico è in qualche modo indipendente dal sistema immunitario classico.

Il numero delle placche del Peyer aumenta durante tutta l'infanzia fino alla pubertà.

A partire da questo periodo inizia un lento declino numerico. Laddove è più massiccia la presenza microbica il tessuto linfatico si dispone in maniera più organizzata.

Al GALT va ascritta anche una funzione diversa da quella prettamente repressiva sulla crescita microbica. In particolare i rapporti stabiliti con gli antigeni alimentari (trofo-allergeni) e le conseguenze connesse alla qualità del rapporto sono responsabili della tolleranza o dell’intolleranza alimentare.

Per tolleranza orale s’intende uno stato di sistemica non responsività all’immunizzazione parenterale indotta da una pregressa esposizione ad un trofoallergene (23).

Alla tolleranza si può arrivare attraverso diversi meccanismi. Delezione clonale, anergia clonale e soppressione sono tre delle possibili vie percorribili per ottenere la tolleranza.

La tolleranza orale ad una proteina solubile coinvolge il sistema dei T-linfociti (24). Il contatto con un trofoallergene può produrre una risposta dicotomica: da un lato viene generata una depressione delle cellule T, e dall’altro viene incrementata la risposta legata ai linfociti B con il risultato di un fenomeno di tolleranza in "bassa zona" (24).

Il normale assorbimento dei trofoallergeni è dell’ordine dei mcg/litro (24).

Nel caso dell’intolleranza il contatto del trofoallergene con le cellule immunitarie produce un effetto "priming" responsabile della sensibilizzazione e delle reazione avverse che a tale fenomeno possono conseguire.

A questo concetto di tolleranza od intolleranza va associato il concetto della "chiusura della barriera intestinale", ossia la limitazione della permeabilità intestinale alle macromolecole.

Tale operazione sembra completarsi attorno al 3° mese di vita.

Fatta questa premessa passo alle descrizione generica dei fenomeni essenziali che stanno alla base della "tolleranza alimentare".

A livello dei villi intestinali sono presenti delle cellule epiteliali particolari dette cellule M. Queste cellule hanno pochi microvilli, poco glicocalice ed attività enzimatiche lisosomiali ridotte. Inoltre, sono ricoperte da uno scarso strato di muco e presentano profonde invaginazioni della membrana basale la quale è separata, in questa sede, da quella apicale da un sottile strato di citoplasma.

In queste invaginazioni trovano facile accesso i macrofagi ed i linfociti. Dato il ridotto spazio che separa l’invaginazione dal lume, ne consegue che le cellule immunitarie vengono a trovarsi in stretta vicinanza del lume intestinale (21).

Infatti, gli antigeni intatti e quelli parzialmente modificati dalle cellule M possono prendere contatto con le immunoglobuline (Ig) tanto che esse siano libere in soluzione quanto che esse siano legate ai linfociti B. Ma la completa risposta immunitaria necessita della collaborazione dei linfociti T. Questi ultimi linfociti devono a loro volta essere stimolati dall’antigene che gli viene presentato dalle cellule APC (antigen-presenting cells).

Le APC devono ingerire, digerire e legare un piccolo frammento dell’antigene alla superficie delle glicoproteine MHC (Major Histocompatibility Complex) di classe II le quali sono in grado di interagire con i linfociti T per mezzo di un recettore.

Le molecole della classe II MHC sono principalmente espresse sulle cellule del sistema immunitario. Il ruolo primario di queste molecole è quello di presentare frammenti di peptidi (antigene) alle cellule T. Queste stesse molecole presentano antigeni di derivazione esogena e le proteine del "self".

In sintesi, allorquando una cellula APC (ad esempio un macrofago) presenta l’antigene ai linfociti T-Helper (TH) lo associa a due molecole della classe II (la catena alfa e quella beta). Il complesso trimolecolare risultante prende contatto con un recettore dei T-Helper.

Il linfocita T che prende contatto con l’antigene presentato dalle APC o va incontro ad uno stato di anergia, o, viceversa, viene attivato.

Per la sua attivazione è necessario un secondo segnale fornito dal contatto tra alcune molecole presenti sulle cellule APC con altre molecole presenti sul linfocita T (molecole ad attività co-stimolatoria). La molecola CD 28 (espressa sul T-linfocita) e la molecola B7-1 (espressa dalla cellula APC) prevengono l’anergia linfocitaria e inducono la produzione di IL-2 (interleuchina).

A questo contatto consegue la produzione ed il rilascio di una serie di citochine che concorrono ad ampliare e regolare l’entità e la qualità della risposta immune.

I villi intestinali e la membrana baso-laterale degli enterociti possiedono il complesso MHC-II e trovandosi in una posizione strategica (membrana baso-laterale) possono legare i polipeptidi eventualmente assorbiti e presentarli alle cellule del sistema immunitario (21).

Le stesse cellule M vanno a ricoprire parte delle placche del Peyer e sono il sito principale di assorbimento e di processazione dell'antigene alimentare.

Le cellule M assorbono, processano e presentano l'antigene ai linfociti del GALT i quali vanno a produrre delle IgA secretorie specifiche responsabili del fenomeno dell'esclusione dell'antigene . Ciò è reso possibile dalla peculiarità delle IgA secretorie che si dimostrano capaci di legare l'antigene senza scatenare una risposta immunologica infiammatoria, come normalmente avviene, in seguito alla formazione del complesso antigene-anticorpo. L'antigene legato dalle IgA secretorie viene escluso, quindi, non è né assorbito né presentato ai linfociti intestinali.

Stobel et al. (2) affermano che l'esposizione all'antigene alimentare si associa nel GALT alla stimolazione-attivazione di numerosi T-linfociti con funzione regolatrice. Nel contesto delle placche del Peyer ed a livello dei linfociti intestinali si verifica un'attivazione dei linfociti T-Helper e dei T-suppressor antigeni-specifici. Diretta conseguenza di questa duplice attivazione sono i seguenti fenomeni: l'attivazione antigene-specifica dei linfociti T-Helper per la produzione delle IgA (da parte dei linfociti B localizzati a livello della mucosa intestinale) e l'attivazione dei linfociti T-suppressor per la produzione di IgM-IgG. Il risultato netto è rappresentato dalla tolleranza specifica nei confronti di un dato antigene alimentare.

Appare, quindi, centrale il ruolo delle IgA secretorie. Esse sono dei dimeri tenuti assieme da un frammento proteico capace di acquisire, durante il passaggio attraverso le cellule epiteliali, la componente secretoria.

Il complesso suddetto è resistente alla proteolisi intestinale.

In definitiva, tanto che l'antigene alimentare sia escluso, quanto che esso sia tollerato, il ruolo delle IgA secretorie è centrale nel contesto dei meccanismi che sono coinvolti nel determinismo della tolleranza ai trofoallergeni.

L'insieme dei fenomeni precedentemente descritti non si realizzano appieno durante il periodo neonatale poiché esiste un ritardo ontogenetico del sistema immune mucosale (3).

Subito dopo la nascita la mucosa intestinale è bombardata da microrganismi ed antigeni alimentari e si palesa la necessità di dare adeguata protezione a questa area che è 100 volte maggiore rispetto alla superficie cutanea (22).

Ne consegue un periodo di vulnerabilità nei confronti delle infezioni durante il quale il neonato deve trovare altri meccanismi protettivi che integrano le deficienze maturazionali sopracitate.

Negli allattati al seno, le IgA secretorie del latte materno sono al contempo prima linea di difesa e fattore terapeutico sostitutivo all’occorrenza.

Inoltre, il latte materno sembra modulare attivamente lo sviluppo immunitario del neonato in quanto, oltre a fattori antinfettivi ed antinfiammatori, apporta una serie di elementi ad attività immunomodulatoria.

Le sostanze immunomodulatorie sono in grado di regolare lo sviluppo di alcuni settori del sistema immunitario del lattante. Le citochine, i nucleotidi, la lattoferrina, gli anticorpi anti-idiotipo, la PGE2, la prolattina e varie interleuchine sono in grado di condizionare l’evoluzione del sistema immunitario del lattante che assume questo latte.

In chi non è allattato al seno la responsabilità della protezione della mucosa spetta ai meccanismi di difesa aspecifici ed alle IgG di derivazione materna acquisite per via transplacentare e localizzate a livello della lamina propria (22).

Il 50-60% delle IgG materne si localizzano in questa sede.

L’epitelio ghiandolare delle ghiandole esocrine associate all’intestino è dotato di diverse proteine capaci di agire come fattori antiinfettivi: il lisozima e la lattoferrina sono due di queste proteine.

Al GALT viene riconosciuta l’attività prevalente di difesa della mucosa gastrointestinale nell’ambito di una attività di difesa regionalizzata e dicotomica nel contesto della quale il tratto aero-digestivo superiore si diversifica da quello più distale relativamente alla ricollocazione e funzionalità, nonché, alla differenziazione terminale dei linfociti B (22).

Al GALT si associa il MALT (Mucosa-associated Lynphoid Tissue) cui vengono attribuite funzioni integrate tese a conferire una protezione mucosale generalizzata all’intero organismo.

I T-linfociti attivati a livello del GALT sono capaci di ricircolare: dalla sede mucosale, attraverso i vasi linfatici intestinali, passano nei linfonodi mesenterici e pervengono alla circolazione ematica dopo essere stati in essa drenati dalla linfa contenuta nel dotto toracico.

Possono così pervenire alla ghiandola mammaria, alla mucosa congiuntivale, a quella delle vie respiratorie ed alla mucosa del tratto urogenitale.

Però, prevalentemente rientrano in sede intestinale fissandosi ad un recettore specifico (Homing Receptor) capace di garantirgli l'ingresso nella lamina propria dove assumono le caratteristiche di linfociti intraepiteliali dotati di memoria immunologica (4).

In definitiva, i T-linfociti dotati di memoria immunologica si

distribuiscono tanto a livello intestinale, quanto a livello di altre mucose mantenendo la capacità d’innescare una risposta immunologica di tipo anamnestico anche a distanza del sito di primaria esposizione antigenica.

ADATTAMENTO NEONATALE DELL'APPARATO DIGERENTE

La transizione dalla vita intra- a quella extrauterina è segnata da tutta una serie di repentini mutamenti che coinvolgono tanto la fonte energetica, quanto la condizione metabolica che a tali cambiamenti consegue.

Durante la vita intrauterina il feto, attraverso la circolazione utero-placentare, viene perfuso con sangue che apporta essenzialmente glucosio, aminoacidi ed acidi grassi liberi i quali sono utilizzati sia a scopo energetico che plastico.

Dopo la recisione del cordone ombelicale, l'apporto nutrizionale cessa ed il neonato diviene dipendente dal suo canale alimentare per l'approviggionamento dei nutrienti necessari alla propria crescita.

Da questo momento in poi il soggetto si verrà a trovare a vita in una situazione nutrizionale paradossale: cioè, la sua alimentazione sarà discontinua e dovrà soddisfare delle esigenze nutrizionali ed energetiche che si palesano con modalità di tipo continuativo.

Con l'inizio dell'alimentazione lattea, il neonato deve rendere funzionali i meccanismi digestivo-assorbitivi che sono in suo possesso.

Il substrato da metabolizzare è molto diverso ed impegna molto di più rispetto al substrato reso disponibile attraverso la circolazione utero-placentare. Infatti, con l'inizio dell'alimentazione lattea, il substrato lipidico metabolizzabile è rappresentato dai trigliceridi (acidi grassi liberi durante la gravidanza) che vanno a costituire il 98% circa dei lipidi totali tanto nel latte materno quanto in quello adattato.

Il principale carboidrato, nel latte materno, è il lattosio che deve essere scisso e metabolizzato; le proteine devono essere digerite ed assorbite sotto forma di aminoacidi liberi o sotto forma di di- e tripeptidi (il sangue del cordone dava una disponibilità di aminoacidi liberi nella misura adeguata) e gli altri nutrienti seguono le loro tappe digestivo-assorbitive all'interno del canale alimentare.

L'insieme di tutti questi processi deve misurarsi con due fattori essenziali che solo in parte conosciamo: le insufficienze enzimatiche proprie di questa età e le interazioni nutriente-nutriente che forse sono d'importanza

maggiore rispetto ai singoli processi digestivo-assorbitivi dei quali possediamo una discreta conoscenza.

Saranno, dunque, le interazioni endoluminali tra i nutrienti uno degli argomenti di carattere nutrizionale da studiare in modo approfondito in un futuro abbastanza vicino.

A fronte delle necessità improrogabili della digestione e dell'assorbimento dei nutrienti, esistono tutta una serie di limitazioni proprie dell'età che vanno a condizionare la qualità delle stesse attività digestivo-assorbitive.

Le numerose carenze enzimatiche e secretive dei primi periodi della vita non consentono ai processi digestivo-assorbitivi di svolgersi ad un livello ottimale. Un esempio di tale limitazione è fornito dalla "steatorrea fisiologica", cioè l’incapacità a digerire adeguatamente i lipidi che dal punto di vista macroscopico si caratterizza per la presenza nelle feci, del lattante, di un variabilissimo numero di piccole formazioni solide, bianco-giallastre, praticamente sempre presenti nei pannolini (sono i saponi formati dai lipidi e dal calcio non assorbiti e tra di loro complessati).

Il corredo enzimatico supplementare presente nel latte materno limita gli effetti delle suddette insufficienze digestive proprie dell'età del lattante.